隨著具有潛在療效的生物分子數(shù)量不斷增加，對了解這些生物分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和穩(wěn)定性的需求也在與日俱增。相對于其它干燥技術(shù)，冷凍干燥依然是很受歡迎的穩(wěn)定的技術(shù)，原因很簡單：它是一個(gè)低溫的過程，可以用于處理生物溶液而使其免遭破壞，提高藥物制劑的穩(wěn)定性和貨架期。然而，冷凍干燥又是一個(gè)復(fù)雜的過程，如果設(shè)計(jì)不當(dāng)，容易在處理過程與儲存過程中產(chǎn)生不穩(wěn)定性。
圖1：QbD質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念
基于PAT ICH Q8/Q9/Q10準(zhǔn)則對QbD的規(guī)范法案中可以看出，產(chǎn)品與過程的性能特征都需要經(jīng)過科學(xué)設(shè)計(jì)以滿足特定目標(biāo)，而不是憑經(jīng)驗(yàn)從實(shí)驗(yàn)中推導(dǎo)。
一、為什么要遵循QbD進(jìn)行冷凍干燥？
法規(guī)要求
ICH指南Q8、Q9、Q10要求。FDA及GMP近年來也強(qiáng)烈建議遵循QbD理念，以最大程度上保證產(chǎn)品質(zhì)量，減少和控制風(fēng)險(xiǎn)。
美國FDA在2004年"Pharmaceutical cGMP for 21st-A Risk Based Approach" 報(bào)告中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議(ICH)納入質(zhì)量體系當(dāng)中。在ICH質(zhì)量體系框圖中，明確提出了要求達(dá)到理想的質(zhì)量控制狀態(tài)，必須從藥物研發(fā)以及質(zhì)量源于設(shè)計(jì)、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以及藥物質(zhì)量體系三方面入手，即Q8,Q9和Q10 的結(jié)合；其中Q8 中明確說明質(zhì)量不是通過檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過設(shè)計(jì)賦予的。
產(chǎn)品注冊
- FDA/EMEA/MHRA認(rèn)為基于實(shí)證或經(jīng)驗(yàn)的方法不再足夠好；
- 可重復(fù)性與穩(wěn)健性不一樣；
- 你需要知道邊界值在哪里，你離失敗的邊緣有多近。
生產(chǎn)效益
用科學(xué)的原理來支撐你的凍干工藝，從而得到好的工藝和產(chǎn)品。
經(jīng)濟(jì)效益
您可以將生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)融入到你的工藝設(shè)計(jì)，提高生產(chǎn)放大和技術(shù)轉(zhuǎn)移的信心和工藝穩(wěn)健性。
二、QbD相關(guān)術(shù)語——凍干過程關(guān)鍵參數(shù)
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相關(guān)術(shù)語
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關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs） |
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目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（（Q)TPP） |
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關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs） |
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設(shè)計(jì)空間 ( DS ) |
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可接受空間( AS ) |
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操作空間( OS ) |
這就需要基于目標(biāo)產(chǎn)品的情況（Q)TPP和CQAs得出CPPs，得到對目標(biāo)過程的定義，再結(jié)合相關(guān)技術(shù)去建立設(shè)計(jì)空間和控制整個(gè)過程，按照既定的目標(biāo)設(shè)計(jì)出合格的產(chǎn)品。
示例：凍干產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性與目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量
>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）
關(guān)鍵過程參數(shù) CPsP（表2）
關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù) CPtP（表3）
其他
● 小瓶/容器尺寸、傳熱系數(shù)(Kv)；
● 灌裝深度、濃度；
● 輻射熱 / 冷卻。
>凍干關(guān)鍵工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)系：
三、如何遵循QbD進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì)，在凍干過程中降低風(fēng)險(xiǎn)？
>設(shè)備：深入了解你的冷凍干燥機(jī)
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- 仔細(xì)閱讀制造商的規(guī)格 |
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- IQ / OQ測試–確認(rèn)機(jī)器是否合格 |
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- 阻塞流研究，了解設(shè)備的極限性能（最大升華速率）（圖2） |
圖2:設(shè)備能力曲線（藍(lán)色）
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設(shè)備極限性能測試方法： (1) 最小可控壓力法； (2) 氣流受阻點(diǎn)方法； （兩種方法比較見圖3） |
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設(shè)備極限性能測試技術(shù)： LyoFlux（TDLAS）/MTM |
圖3：最小可控壓力法和氣流受阻點(diǎn)方法比較
>配方：理解配方關(guān)鍵溫度
*冷凍干燥顯微鏡
圖4：凍干顯微鏡及塌陷溫度測定
- 定義配方塌陷溫度和共晶點(diǎn)/共熔點(diǎn)；
- 微塌陷? 退火的影響？表面結(jié)殼？
*差示熱分析/阻抗
圖5：差示熱分析/阻抗
DTA或DSC：
測定顯著的吸熱和放熱事件，如：結(jié)晶，熔化，玻璃化轉(zhuǎn)變，吸熱松弛等。
阻抗分析：
熱技術(shù)可能無法發(fā)現(xiàn)分子遷移率的變化，阻抗分析能在更復(fù)雜的非晶態(tài)產(chǎn)品中提供玻璃化化過渡等事件。
>工藝動態(tài)
了解不斷變化的平衡過程中的風(fēng)險(xiǎn)，用完善且先進(jìn)的PAT工具，對凍干過程中所有的關(guān)鍵工藝參數(shù)（關(guān)鍵過程參數(shù)CPsP和關(guān)鍵產(chǎn)品參數(shù)CPtP進(jìn)行實(shí)時(shí)在線的監(jiān)測和控制），建立設(shè)計(jì)空間，確定邊界值及合理且優(yōu)化的工藝空間。
理解變化的風(fēng)險(xiǎn)（圖6）
圖6：一次干燥
關(guān)鍵工藝參數(shù)實(shí)時(shí)在線監(jiān)測與控制，深入理解凍干過程（圖7）
圖7：凍干過程關(guān)鍵工藝參數(shù)實(shí)時(shí)在線監(jiān)測與控制
凍干工藝設(shè)計(jì)空間DS（圖8）
建立凍干工藝設(shè)計(jì)空間DS，確定邊界值、可接受空間、操作和優(yōu)化空間。
詳細(xì)步驟如下：
圖8：如何建立凍干工藝設(shè)計(jì)空間
>基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計(jì)整體流程
圖9：基于QbD理念的凍干工藝設(shè)計(jì)整體流程圖
總結(jié)
● QbD以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性作為研發(fā)起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)。在多影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能且工藝穩(wěn)健的設(shè)計(jì)空間(Design Space)。并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系；
● 實(shí)施QbD是將PAT過程分析技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)管理綜合應(yīng)用于藥品工藝開發(fā)的過程，它的目的不是消滅生產(chǎn)過程中的偏差，而是建立一種可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)偏差來保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的生產(chǎn)工藝；
● QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的，基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動的藥物開發(fā)方法，從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，是對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系的透徹理解；
● 基于QbD理念進(jìn)行凍干工藝設(shè)計(jì)和優(yōu)化，用CQA/QTPP/CPP來識別關(guān)鍵和非關(guān)鍵階段以及每個(gè)階段的相對風(fēng)險(xiǎn)。用“約束理論”識別最大風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)（主干燥），提供最大風(fēng)險(xiǎn)的解決方案，并將其它風(fēng)險(xiǎn)一起控制。對凍干配方、設(shè)備和工藝進(jìn)行深入的理解和控制，最終按照即定的工藝目標(biāo)設(shè)計(jì)并生產(chǎn)出合格且優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品，降低風(fēng)險(xiǎn)。這就是QbD所追求的！