2月11日，國家藥監(jiān)局批準輝瑞新冠口服藥paxlovid進口注冊，成為中國首款獲批的新冠口服藥。3月11日，輝瑞公司確認中國醫(yī)藥負責paxlovid在中國大陸市場的商業(yè)運營。
至此，國內小分子新冠藥物研發(fā)進入“生死競速”時刻。
什么是小分子藥物？
一般來說，原料藥物指用于制劑制備的活性物質，包括中藥、化學藥、生物制品原料藥物。而小分子藥物主要是指化學合成藥物，通常分子量小于1000的有機化合物。
在常用藥物中，小分子藥物的數(shù)量可占總量的98%。如生活中常見的鎮(zhèn)痛、解熱、消炎藥——阿司匹林，是世界醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。
圖1：阿司匹林化學結構式
新冠小分子藥物為何應運而生？
因其獨特的作用機制，小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。新冠病毒不斷發(fā)生變異的過程中，表面結構蛋白很容易發(fā)生結構的改變，但是胞內過程相對保守，不易發(fā)生突變，因此作用于胞內過程的小分子藥物具有對變異株普遍有效的潛力。因此，小分子化藥是新冠治療的又一選擇。
大部分小分子藥物可以做成口服劑型。一是因為相對于需要靜脈輸液的中和抗體，具有便利性優(yōu)勢，尤其是無需住院的輕中癥患者，可以在確診后自己口服藥物，不會對醫(yī)療資源（如醫(yī)院床位資源、醫(yī)護人員資源等）造成額外負擔。二是產(chǎn)能優(yōu)勢，小分子口服藥物的生產(chǎn)與大分子生物藥相比相對簡單，生產(chǎn)線和產(chǎn)能提升相對容易，能滿足更多患者的需求。另外，整個治療過程的費用更少。
而針對新冠輕中癥非住院患者，目前已有3 款小分子藥物獲批上市，分別是輝瑞的口服藥 Paxlovid，默沙東的口服藥 Mulnupiraivr，和吉利德的瑞德西韋注射液。目前在研藥物中，進展較快的包括開拓藥業(yè)的口服藥普克魯胺，真實生物的口服藥阿茲夫定，君實生物的口服藥 VV116，以及日本鹽野義的口服藥 S-217622。國內進入臨床階段的還有先聲藥業(yè)的口服藥 SIM0417，更多小分子口服藥處于臨床前階段。
圖2：輝瑞的新冠特效藥Paxlovid
國內外各個知名藥企都在加速研發(fā)和上市新冠小分子特效藥，而這些藥物在獲得FDA/CFDA批準批準上市前及上市后，每批次都要經(jīng)過一系列QC檢查，其中溶出度檢查至關重要！
溶出度檢查
問：《中國藥典》規(guī)定了哪些藥物制劑需要進行溶出度檢查（通則0931）？
答： 片劑：口腔貼片、分散片、緩釋片、控釋片、腸溶片、口崩片等應進行溶出度或釋放度檢查；
膠囊劑：緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等應進行溶出度或釋放度檢查；
除此之外，部分顆粒劑和透皮貼劑也要進行溶出度或釋放度檢查；
毋庸置疑，作為口服劑型的新冠小分子藥物，也要做符合《中國藥典》的溶出度檢查。
問： 什么是溶出度？
答： 指活性藥物從片劑、膠囊劑或顆粒劑等普通制劑在規(guī)定條件（溶出介質、溫度、轉速）下溶出的速率和程度。
在緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等制劑中也稱釋放度。
圖3：溶出曲線
問： 溶出度檢查方法有哪些？
答： 針對不同的藥物劑型，都有特定的檢查方法，如下：
第一法——籃法
第二法——槳法
第三法——小杯法
第四法——槳碟法
第五法——轉筒法
第六法——流池法
第七法——往復筒法
籃法和槳法適合普通制劑、緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等大部分藥物制劑；小杯法適合特定制劑；槳碟法、轉筒法適合透皮貼劑；流池法和往復筒法適合難溶制劑。
溶出度儀為小分子藥物質檢把關
圖4：PTWS 1420 14杯位溶出度儀
Pharma Test溶出度儀優(yōu)勢
1）根據(jù)取樣方式，分為手動、半自動和全自動，多種取樣方式可選，適合不同類型的操作習慣；
2）根據(jù)溶出杯數(shù)量，分為6杯位、7杯位、8杯位、12杯位和14杯位，滿足大部分用戶的使用要求；
3）完全符合USP<711/724>和EP<2.9.3/4>，以及中國藥典的要求；
4）Monoshaft?設計，在更換USP1、2、5、6法裝置時，無需重新定高度，見圖6；
5）EPE自動取樣器在取樣點自動進入溶媒中并自動定位取樣位點，取樣結束后自動回位等待下一次取樣；
6）ITM可實時監(jiān)測每個杯位溫度，TMA可自動投藥；
7）1500W快速水浴升溫功能，水浴槽可以簡單的進行拆除和清洗，水浴擴散器可保證溫度的均一性；
8）具有方法管理和用戶管理功能，可進行三級管理，SD卡自動儲存無限種方法。
圖5：Monoshaft?設計